Первое упоминание о селении Усть-Мосиха относится к 1777 году. Оно возникло на опушке Кулундинского ленточного бора, близ впадения степной речки Мосихи в Кулунду. История поселения на протяжении 120 лет мало примечательна и похожа на биографию многих крестьянских поселков, затерявшихся на бескрайних просторах юга Западной Сибири
14 августа 1919 года — Восстание против колчаковских войск в селе Усть-Мосиха на Алтае. Центр борьбы красных партизан и колчаковцев, описанный в романе Георгия Васильевича Егорова «Солона ты, земля».
В селе с 1969 года работает полная средняя школа, нынешнее название — Муниципальное казённое общеобразовательное учреждение «Усть-Мосихинская средняя общеобразовательная школа» Ребрихинского района Алтайского края. В 2017 году директор — Туровская Ольга Петровна. Школа имеет филиал в селе Ясная Поляна Ребрихинского района.
В свою очередь, в Усть-Мосихе существует филиал Ребрихинской районной центральной библиотеки — Усть-Мосихинская сельская библиотека. В ней числится читателями около половины жителей села[15].
Действует филиал КГБУЗ «Ребрихинская центральная районная больница» — Усть-Мосихинская врачебная амбулатория. Она занимается оказанием первичной доврачебной и врачебной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях, проведением вакцинаций и медосмотров. Имеется пять коек дневного стационара[16
